От пробирки до аптеки

Разберём фразу буквально. «Вещество убило раковые клетки в культуре» означает ровно следующее: в чашку с клетками добавили вещество в какой-то концентрации, и клетки погибли. Всё. Утверждение истинное и проверяемое.

Теперь спросите себя, что в нём не сказано.

Не сказано, сколько вещества понадобилось. Не сказано, что было бы с обычными клетками в соседней чашке. И не сказано, можно ли эту концентрацию получить внутри живого человека, не убив его по дороге.

Три умолчания — и каждое способно обнулить находку целиком.

Что на самом деле сказано

Первое умолчание: сколько

В чашке концентрацию задаёт экспериментатор — он просто наливает столько, сколько нужно. В человеке концентрацию задаёт тело, и она получается из дозы после долгой дороги: всасывание в кишке, первое прохождение через печень, связывание с белками крови, распределение по тканям, выведение почками.

У этой дороги есть имя — биодоступность, и определяется она через то, что дошло: доля дозы, реально добравшаяся до места действия. Не до желудка и даже не до крови, а туда, где мишень.

Поэтому вопрос «работает ли вещество» неполон. Полный вопрос: достижима ли в теле та концентрация, при которой оно сработало в чашке — и что происходит с человеком при дозе, которая её даёт.

Второе умолчание: а с обычными клетками что

Убить клетку в чашке несложно. Её убивают спирт, перекись, кипяток и почти любое вещество в достаточной концентрации. «Убивает раковые клетки» само по себе не отличает лекарство от бытовой химии.

Отличает разрыв: во сколько раз меньше нужно, чтобы убить опухолевую клетку, чем обычную. Если раза в два-три — это не избирательность, а общая ядовитость, и в человеке она достанется всем клеткам сразу. Работающие препараты этого класса держатся на разрыве в десятки и сотни раз.

Отсюда правильный вопрос к любому такому сообщению: не «убивает ли раковые клетки», а «убивает ли их при дозе, при которой человек остаётся жив».

Третье умолчание: чашка — не тело

В культуре нет печени, которая переработает вещество; нет почек, которые его выведут; нет сосудов, по которым его ещё надо доставить внутрь плотной опухоли; нет иммунитета, который может как помочь, так и помешать. Клетки в чашке лежат монослоем и омываются средой напрямую — положение, в котором в теле не находится ни одна.

Почему и на мышах мало

Возражение напрашивается: хорошо, чашка — не тело, но ведь следующая ступень это уже животное. Целый организм, с печенью, почками и кровотоком. Разве этого не достаточно?

Это проверили, и проверили изящно. Взяли шесть вмешательств, про которые у людей всё уже известно твёрдо — где-то польза, где-то вред, — и посмотрели назад: а что говорили про них опыты на животных? Не «предсказывают ли животные будущее», а «совпало ли с тем, что потом оказалось правдой».

Внутри этой работы нашлась пара, которая закрывает вопрос.

Оба препарата испытывали при ишемическом инсульте. У животных они выглядели одинаково хорошо — и у тирилазада числа были даже выше. У людей один улучшил исход, а второй повысил риск смерти и зависимости.

В той же работе — случай ещё жёстче. Гормоны коры надпочечника при травме головы в моделях на животных давали пользу (отношение шансов плохого исхода 0,58 при интервале 0,41–0,83). У людей испытания не показали никакой пользы и показали рост смертности.

Авторы называют две возможные причины: смещения в самих опытах — и то, что модель просто недостаточно похожа на болезнь. Обе неутешительны одинаково: изнутри модели не видно, какая из них работает.

Лестница фаз

После доклинической стадии — чашки и животные — вещество попадает к людям, и дальше идут три ступени. Их часто читают как «первая, вторая, третья — всё ближе к успеху». Устроены они иначе: каждая задаёт свой вопрос, и вопросы эти разные.

Первая строка объясняет самое частое недоразумение. Сообщение «первая фаза прошла успешно» означает не «помогло», а «переносимо». Это разные новости, и вторая из них гораздо скромнее.

Третья строка объясняет второе. В третьей фазе новое сравнивают не с пустотой, а с тем, что уже применяют, — поэтому препарат может быть действующим и всё равно не дойти: он оказался не лучше имеющегося.

Сколько доходит

У регулятора есть свои цифры перехода между ступенями: после первой фазы дальше идут около 70%, после второй — около 33%, после третьей — 25–30%. Перемножим их и посмотрим, что остаётся от сотни веществ, добравшихся до людей.

Это счёт по ступеням. Есть и другой, сделанный напрямую: взяли 2092 действующих вещества у восемнадцати крупных компаний за шестнадцать лет, 19 927 испытаний, и посмотрели, сколько из них кончились одобрением. Вышло 274, то есть 14,3% — с разбросом по компаниям от 8% до 23%.

Числа расходятся вдвое, и это нормально: считали разное и по-разному. Важно, что вывод у обоих один и он не про проценты.

Как это читать

Всё сказанное сводится к одному действию: услышав про средство, спросите, на какой ступени оно стои́т. Не «правда или ложь», а именно на какой ступени.

И чего низкая ступень не означает

Здесь легко перегнуть, и перегнуть будет так же неверно. «Стои́т на низкой ступени» не значит «неправда». Это значит «не проверено» — а между этими двумя утверждениями та же пропасть, что между «не нашли» и «нет».

Всё, что сегодня лечит, когда-то стояло на нулевой отметке. Разница не в том, откуда идея пришла, а в том, довели ли её до ступени, на которой ответ становится ответом. История Уильяма Коли ровно об этом: наблюдение было верным, механизм расшифровали через восемьдесят лет, а до лечения оно доросло только тогда, когда его проверили как положено.

Отсюда и практический вывод, неудобный для обеих сторон спора: правильная реакция на низкую ступень — не «значит, ерунда» и не «значит, надо попробовать на себе». Правильная — «значит, это ещё вопрос, а не ответ».

Где граница

• Страница не про то, что все находки бесполезны. Шесть процентов из ста — это не ноль, и именно из них собрана вся современная аптека.
• Проценты перехода — не приговор конкретному веществу. Они описывают поток в целом; отдельное вещество либо работает, либо нет, и узнать это можно только проверкой.
• Числа считали по-разному. Шесть процентов — перемножение официальных долей перехода, 14,3% — прямой подсчёт по конкретной выборке компаний. К последней работе вышла поправка, прочитать которую не удалось; поэтому она приведена как второй счёт, а не как опора.
• Здесь нет советов принимать или не принимать что-либо. Страница про то, как читать сообщение о средстве, а не про конкретное средство.

Куда идти дальше

• Как читать исследование — иерархия доказательности и разница между относительным и абсолютным
• Как проверять утверждение о здоровье — что делать с текстом, а не с исследованием
• Причинная цепь — на каком звене вообще вмешивается лечение
• Как читать лекарство — что написано в инструкции и что из этого важно
• Плацебо и ноцебо — почему без сравнения ничего не понять
• Инфекции, которые вызывают рак — случай Коли: сто лет между наблюдением и лечением
• Фармакогенетика — почему одно и то же лекарство действует на людей по-разному

Страница объясняет, как устроена проверка лекарств. Она не оценивает конкретных препаратов, не даёт рекомендаций принимать или отменять что-либо и не заменяет разговора с лечащим врачом.