Замыкает апекс. После гомеостаза, аллостаза и программы.
Три предыдущие страницы говорили, что тело удерживает постоянство внутренней среды. Осталось ответить на вопрос, который при этом аккуратно обходили: где эта среда начинается?
Интуитивный ответ — «под кожей» — неверен. И разбираться с этим стоит не ради педантизма: от ответа зависит, почему лекарство действует или не действует, почему одни органы иммунитет защищает, а другие прячет от него, и что на самом деле означает популярное «дырявый кишечник».
Кишка — это снаружи
Возьмите бублик. Дырка в нём проходит насквозь, и всё, что в дырке, — не внутри теста, сколько бы ни казалось наоборот.
Пищеварительная трубка устроена так же: она идёт сквозь тело от рта до выхода, и её просвет сообщается с внешним миром на обоих концах. Съеденное находится не в вас — оно находится в трубе, проходящей через вас.
Не когда вы проглотили. А когда молекула пересекла стенку кишки и оказалась в крови.
Всё до этой границы — снаружи. Поэтому и возможны вещества, которые проходят транзитом: клетчатка, часть лекарств, неусвоенное. Они были в теле, но никогда не были внутри.
То же верно для дыхательных путей и мочевыводящих: все они — впячивания внешней поверхности. Тело топологически ближе к бублику, чем к шару.
Заодно поправим учебник
Про площадь этой поверхности почти везде написано «с теннисный корт» — 260–300 квадратных метров. Цифра держалась в учебниках десятилетиями.
В 2014 году её перемерили. Реальная площадь слизистой всего пищеварительного тракта — около 32 квадратных метров, из них примерно 2 приходится на толстую кишку. Не теннисный корт, а половина бадминтонной площадки. факт обзор
При этом сам приём усиления никуда не делся: складки, ворсинки и микроворсинки увеличивают площадь тонкой кишки в 60–120 раз относительно гладкой трубы. Просто исходная оценка была завышена почти на порядок.
Потому что это наглядный пример того, как устроено знание: красивая цифра, повторённая тысячу раз, живёт своей жизнью, пока кто-нибудь не возьмёт и не измерит.
И вот доказательство, что эта книга не исключение. В первой редакции здесь стояло: «для лёгких „теннисный корт“ — правда, там площадь действительно около 70 квадратных метров». Два утверждения в одном предложении, и они друг другу противоречат: теннисный корт — это 260 квадратных метров, а не семьдесят.
Пошли мерить. Площадь дыхательной поверхности измеряли у живых людей — у 147 здоровых добровольцев. Получилось 118 м² у мужчин и 91 м² у женщин, и с возрастом она уменьшается. факт когорта
То есть промах вышел в обе стороны сразу: образ был завышен вдвое с лишним, а число под ним — занижено. Настоящая величина посередине: около сотни квадратных метров, примерно треть корта. Красивая цифра переехала к соседнему органу и там тоже не сошлась.
Три круга обороны
Первый круг — внешние поверхности. Кожа, кишка, лёгкие, мочевые пути. Всё, что соприкасается с миром. Здесь работают барьерный иммунитет, слизь, кислота, микрофлора.
Второй круг — собственно внутренняя среда. Кровь и межклеточная жидкость, та самая, ради постоянства которой существуют все контуры. Сюда попасть уже непросто — и всё, что сюда попало, будет осмотрено иммунитетом.
Третий круг — привилегированные отсеки. Органы, отделённые барьером от самой крови. Мозг, глаз, семенник, плод. Здесь происходит самое интересное.
Все три круга сделаны одним приёмом
Барьеры выглядят по-разному: кожа, стенка кишки, сосуды мозга, плацента. Но устроены они одинаково, и стоит один раз понять как — дальше вся страница читается сама.
Клетки в барьере лежат сплошным слоем и сварены краями. Шов называется плотным контактом, и он идёт по всему периметру каждой клетки, как обруч.
Раз щелей между клетками нет, пройти между ними нельзя. Остаётся один путь: сквозь клетку — войти с одной стороны, выйти с другой.
А внутрь клетки без спроса не попадёшь: там переносчики, каждый под своё вещество. То есть барьер пропускает не то, что мельче, а то, на что у него есть переносчик.
Отсюда и странности, которые иначе выглядят капризом. Почему глюкоза в мозг проходит, а очень похожая на неё молекула — нет. Почему лекарство размером с витамин не доедет, а вещество вдвое крупнее доедет. Дело не в размере, а в списке.
И обратная сторона того же приёма: барьер ломается через шов. Ослабли плотные контакты — появились щели, и через них пошло всё подряд, без всякого отбора. Этим объясняется и отёк мозга при инсульте, и сухая кожа при экземе, и то, что происходит со стенкой кишки — к чему мы вернёмся в конце страницы.
Зачем прятать орган от собственной крови
Ответ у всех четырёх отсеков один: их содержимое иммунитету лучше не видеть.
| Отсек | Что было бы без барьера |
|---|---|
| Мозг | отёк в замкнутой коробке черепа смертелен; плюс колебания состава крови сбивали бы работу нейронов |
| Глаз | воспаление в прозрачной среде — это потеря прозрачности, то есть слепота |
| Семенник | половые клетки появляются после того, как иммунитет составил список «своего» — он счёл бы их чужими |
| Плод | наполовину чужой генетически; без особого режима беременность была бы отторжением |
Плод — самый поразительный случай, и на нём стоит остановиться.
Пересадите человеку чужую почку — иммунитет пойдёт её убивать, и всю оставшуюся жизнь придётся пить лекарства, которые его подавляют. Причина простая: половина белков на поверхности донорского органа для получателя чужая.
А теперь беременность. Ребёнок получает половину генов от отца, то есть по этому счёту он ровно такой же чужой, как донорская почка. И находится внутри девять месяцев. И не отторгается. Без всяких лекарств.
Раньше это объясняли просто: плацента — стенка, иммунитет его не видит. Объяснение оказалось неверным. Материнские иммунные клетки в месте прикрепления есть, и их там много. Они его видят. Просто им там велено вести себя иначе — не атаковать, а помогать выстраивать сосуды.
То есть третий круг — не глухая стена, а отдельный режим поведения для тех, кто внутрь допущен. Барьер не столько прячет, сколько задаёт правила. факт обзор
Гематоэнцефалический барьер: защита и главная проблема
Барьер вокруг мозга устроен жёстче остальных: клетки сосудов там сшиты плотными контактами, между ними не пролезть, и всё проходит только через избирательные переносчики.
Цена этого выбора известна точно. Через барьер не проходят более 98 % малых молекул лекарств и практически 100 % крупных — белков, антител, всего, на чём строится современная биотехнология. факт обзор
Главное препятствие в лечении болезней мозга — не в том, что неизвестно, чем лечить. Часто известно. Препятствие в том, что лекарство туда не доедет.
Поэтому вокруг этого барьера построена отдельная инженерия: молекулы, прикидывающиеся веществами, которые барьер пропускает; введение в обход; временное открытие барьера ультразвуком.
Тот же барьер объясняет и деталь из страницы о мозге: холестерин из крови в мозг практически не проходит, и мозг производит свой собственный. Полностью автономное липидное хозяйство — следствие изоляции.
Что происходит, когда барьер сдаёт
Барьеры не абсолютны, и их нарушение — самостоятельный механизм болезни.
| Где | Что происходит |
|---|---|
| Мозг при инсульте | барьер открывается, вода уходит в ткань — отёк, который часто опаснее самого повреждения |
| Мозг при рассеянном склерозе | иммунные клетки проходят внутрь и атакуют оболочку нервов |
| Кожа при экземе | нарушен барьерный слой — отсюда сухость, проникновение аллергенов и воспаление |
| Кишка при тяжёлом воспалении | проницаемость растёт, содержимое попадает туда, где его быть не должно |
И честно про «дырявый кишечник»
Тема требует аккуратности, потому что здесь настоящее явление и коммерческий миф сидят вплотную.
Что установлено. Проницаемость кишечной стенки — реальная, измеримая величина. Она действительно повышена при целиакии, болезни Крона, тяжёлых инфекциях, ожогах, критических состояниях. Это не спорно. факт обзор
И это тот самый шов. «Дырявый кишечник» — расхожее имя для того, что разошлись плотные контакты между клетками кишечной стенки. Приём, которым сделаны все три круга, отказал на первом из них: там, где раньше пройти можно было только сквозь клетку и только по списку, появилась щель мимо клетки — а через щель проходит что угодно. Название, стало быть, довольно точное. Спор идёт не о нём.
Что не установлено. Что существует самостоятельная болезнь «синдром дырявого кишечника», что она вызывает усталость, мигрень, экзему и лишний вес, и что её лечат добавками, которые под неё продают.
Повышенная проницаемость в изученных случаях — чаще следствие болезни, чем её причина. Направление стрелки не доказано, и это ровно та подмена, которая разобрана на странице о причинной цепи.
Практический признак: если вам предлагают лечить «дырявый кишечник» вообще, без установленного основного заболевания — это лечение симптома, у которого не нашли причину.
Что даёт эта страница
Три вещи, которые дальше пригодятся постоянно.
- «Съел» не значит «попало внутрь». Между едой и кровью стоит стенка, и она решает. Отсюда вся тема усвояемости.
- «Есть в крови» не значит «дойдёт до органа». Для мозга, глаза и семенника это отдельный вопрос, и чаще ответ отрицательный.
- Барьер — не стенка, а пропускной пункт. Он не закрыт, он избирателен, и вся его работа — в списке того, что проходит.
Куда идти дальше
- Гомеостаз — что именно удерживается внутри этих границ
- Кожа — первый круг обороны целиком
- Иммунная система — кто проверяет всё, что границу пересекло
- Мозг — главный житель третьего круга
Страница объясняет устройство барьеров. Она не ставит диагнозов и не назначает лечения.
Источники
- Colebatch HJ, Ng CK. Respir Physiol 1992;88:163Измерение у 147 живых людей: 118 м² у мужчин, 91 м² у женщин, с возрастом меньше.
- J Reprod Immunol 2015;108:34Материнские иммунные клетки в месте прикрепления есть и работают: плод они видят, но ведут себя иначе.
- Helander HF, Fändriks L. Scand J Gastroenterol 2014 · PMID 24694282Измерение, отменившее «теннисный корт» в учебниках: на деле около 32 м².
- Pardridge WM. NeuroRx 2005Более 98 % малых молекул и практически все крупные в мозг не проходят.
- Bischoff SC et al. BMC Gastroenterol 2014Что про проницаемость кишечника установлено, а что нет.