Аутофагия

Представьте клетку, до которой перестали доходить питательные вещества. В магазин она пойти не может, соседей объесть тоже — вокруг такие же. Запас внутри есть, но небольшой, и он кончится за часы.

Что ей делать?

У неё остаётся один источник вещества, и он всегда при ней: она сама. Внутри лежат тысячи белков и десятки органелл, и всё это построено из тех же аминокислот, жиров и сахаров, которых сейчас не хватает.

И клетка начинает разбирать себя на части. Заворачивает кусок собственного содержимого в мембранный мешок, отвозит его в лизосому — отсек, набитый расщепляющими ферментами, — и получает обратно строительные блоки, из которых можно собрать то, что нужнее прямо сейчас.

Название описывает это буквально. Греческое auto- — «сам», phagein — «есть». Самопоедание. Слово придумал Кристиан де Дюв, тот же, кто открыл лизосому.

Что это

Разбирать белки клетка умеет и без этого — для отдельных молекул у неё есть протеасома, которая берёт их по одной. Но по одной не разберёшь целую изношенную митохондрию или крупный слипшийся комок белка. Для больших предметов нужен другой способ вывоза — и это он.

Как её увидели

Явление предполагали с шестидесятых, но подступиться не могли: процесс быстрый, а всё, что в него попадает, тут же исчезает. Смотреть было не на что.

Ёсинори Осуми зашёл с другой стороны. Он рассудил так: если сломать не вывоз, а переработку — то есть лишить клетку ферментов, которые разбирают доставленное, — то доставленное начнёт копиться. И станет видно.

Он взял пекарские дрожжи с выключенными ферментами разложения и заставил их голодать. За часы отсек внутри клетки заполнился нетронутыми пузырьками. Это и были аутофагосомы. Работа вышла в 1992 году; Нобелевскую премию Осуми получил в 2016-м.

Зачем она при сытости

Голод — не единственный повод. Вторая работа идёт постоянно и к питанию отношения не имеет: клетка выносит сломанное. Митохондрию, которая перестала держать заряд. Белок, который свернулся неправильно и слипся с соседями. Кусок мембраны, повреждённый окислением.

Это и есть та часть, ради которой аутофагию называют уборкой, и здесь слово почти уместно. Но заметьте: убирает она не «токсины» и не «шлаки», а собственные износившиеся детали. Мишень у неё внутренняя.

Отсюда же понятно, почему поломки в генах аутофагии дают болезни накопления и повреждение нервной ткани: там, где детали не заменяются, они копятся.

Стрелка направлена не туда

Теперь то, ради чего страница написана. Ходовое рассуждение выглядит так: аутофагия убирает повреждённое → повреждённые клетки и есть будущий рак → значит, аутофагия рак убирает.

Первая половина верна. Вторая — нет, и вот почему.

Опухоль внутри себя устроена голодно. Сосуды в ней прорастают беспорядочно и не достают до середины; клетки в глубине сидят без кислорода и без питания. То есть ровно в тех условиях, для которых аутофагия и предназначена.

Обзоры формулируют это ровно так: роль зависит от того, какая поломка ведёт опухоль и на какой она стадии. А часть опухолей зависит от аутофагии сильнее прочих — прежде всего те, где ведущая поломка сидит в гене Ras: им повышенная аутофагия нужна для выживания даже когда снаружи ничего не давит.

Это проверяли наоборот

Если догадка верна и аутофагия кормит опухоль, из неё следует проверяемое предсказание: заблокируйте её — и лечение подействует лучше. Такие испытания идут, и препарат для этого нашёлся старый и хорошо известный — противомалярийный гидроксихлорохин, который мешает аутофагосоме слиться с лизосомой.

Одно из них стоит привести целиком, потому что результат отрицательный. Рак яичника, вернувшийся после лечения, 59 участниц, жребий пополам: обычная химиотерапия или она же плюс блокатор.

Ни по одному показателю разницы нет. Вывод авторов дословно: добавление препарата не улучшило ни частоту ответа, ни выживаемость.

Что из этого следует — и чего не следует. Не следует, что механизма нет: испытание маленькое, а сами авторы предполагают, что искать надо среди тех опухолей, где аутофагия действительно повышена. И тут вылезает препятствие, названное ещё пятнадцать лет назад и никуда не девшееся: надёжно измерить аутофагию в человеческой опухоли до сих пор толком не умеют.

Следует другое, и оно важнее для читателя. Направление вмешательства здесь ровно обратное популярному. В медицине аутофагию при раке пытаются не разогнать, а остановить — и даже так пока не выходит.

Что измерено у людей

Остаётся исходное утверждение: голодание включает аутофагию. Посмотрим, на чём оно стои́т — и здесь пригодится лестница ступеней.

На дрожжах и мышах связь показана прочно: собственно, с голодания дрожжей всё и началось. У человека прямых измерений почти нет, и причина техническая — чтобы померить, нужен образец ткани, а брать его у здоровых людей ради этого никто не станет.

Что есть: пилотное испытание, тридцать здоровых участников, восемь дней, диета, имитирующая голодание. Показатель считали не в мышце и не в печени, а в клетках крови — там, куда можно дотянуться иглой. Различие между группами к концу шестого дня достоверно, но, как пишут сами авторы, «не по всем точкам наблюдения». Формулировка вывода — «может улучшать», и просьба о больших выборках.

Где граница

• Страница не говорит, что голодать вредно. Она говорит, что доводом «включается аутофагия» пользоваться рано, и что у голодания есть свои разобранные эффекты, не нуждающиеся в этом объяснении.
• И не говорит, что аутофагия помогает раку. Она делает и то и другое на разных этапах — и именно поэтому простого вывода «больше аутофагии лучше» из неё не получается ни в какую сторону.
• «Чистит от токсинов» — неверный перевод. Аутофагия разбирает собственные изношенные детали клетки, а не посторонние вещества. Чем на самом деле занимается тело с посторонними — на странице о токсинах.
• Измерять её у человека пока толком не умеют. Это ограничение всей области, а не придирка к отдельной работе.

Куда идти дальше

• Апоптоз — второй способ разобрать содержимое: не ради вещества, а по приказу умереть
• Митохондрия — главный предмет, который аутофагия выносит, когда та перестаёт работать
• Голодание — что известно про него помимо этого механизма
• Рак — что происходит с клеткой, вышедшей из-под программы
• От пробирки до аптеки — как читать сообщение о новом механизме
• Клетка — устройство отсеков, между которыми всё это ездит

Страница объясняет механизм и то, на каких данных он держится. Она не даёт советов голодать или не голодать и не разбирает ничьих случаев.