Иммуноглобулины

Представьте, что защита устроена так, как её обычно описывают: в крови плавает белок, который умеет узнать конкретную бактерию и прицепиться к ней. Он её нашёл. Он на ней сидит.

И что дальше?

Ничего. Бактерия делится с меткой на боку. Узнавание само по себе не убивает, не растворяет и не выносит наружу — оно только сообщает. Чтобы из узнавания вышла защита, кто-то должен на метку прийти: съесть помеченное, продырявить оболочку, вытолкнуть из организма.

Значит, молекула обязана делать две разные работы: узнать — и запустить последствия. Природа решила это буквально геометрически. Антитело собрано из четырёх цепей и по форме похоже на букву «игрек». Два верхних плеча узнаю́т. Нижняя ножка действует.

Верхний конец у каждой клетки свой: именно там перебираются миллионы вариантов, пока не найдётся тот, что подходит к чужому. А нижний конец выбирается из готового набора — их ровно пять. Класс антитела — это и есть его нижний конец.

Узнать мало

Верхний конец называют узнающим, нижний — рабочим (в литературе — Fab и Fc). Разделение полное: узнающий отвечает за то, к чему молекула прилипнет, рабочий — за всё остальное. Именно рабочий конец решает, поплывёт ли антитело в кровь или будет вытолкнуто на поверхность кишки, позовёт ли комплемент, сядет ли на тучную клетку.

Отсюда сразу следует вещь, которая многое объясняет дальше: одно и то же узнавание можно перевесить на другой рабочий конец — и получить совершенно другое поведение при той же мишени.

Пять рабочих концов

Пять классов — это пять решений пяти разных задач. Ниже они в том виде, в каком имеет смысл их держать в голове: не по молекулярному весу, а по работе.

Три строки в этой таблице стоит развернуть — в каждой спрятан инженерный ход, который иначе выглядит случайностью.

IgM: берёт хваткой, а не точностью

Первый ответ на незнакомое находится в трудном положении. Подходящее антитело ещё не отшлифовано: B-лимфоцит только что вытащил из своей колоды более или менее похожий вариант, и держится он слабо.

Решение оказалось не биохимическим, а механическим. IgM выходит не по одной молекуле, а сцепкой из пяти — десять узнающих концов на одном объекте. Каждый держится плохо, все вместе — хорошо. Так работает липучка: отдельный крючок отрывается пальцем, тысяча не отрывается.

Это же объясняет, почему IgM особенно хорош против бактерий с повторяющимся узором на оболочке: там есть за что взяться десять раз подряд.

IgA: единственный, кто уходит наружу

Все остальные классы работают внутри — в крови и тканях. IgA переносится сквозь клетку выстилки и выпускается по ту сторону: в просвет кишки, в слизь дыхательных путей, в слёзы, в слюну, в молоко. То есть туда, что с точки зрения книги телом ещё не является.

При выходе он получает добавочную деталь, которая защищает его от переваривания. Без неё молекула белка в кишке прожила бы минуты: там всё разбирают на составные части, в том числе и белки защиты.

И работает он тихо. Внутри тела узнавание чужого означает тревогу: воспаление, приток клеток, повышение температуры. На поверхности такая реакция была бы разорительной — там постоянно находится то, что телом не является: еда, микробы кишки, пыльца в носу. IgA связывает и выносит, ничего при этом не поджигая. Это прямое продолжение того, что говорит страница о кишечнике: главная работа иммунитета границы — не нападать, а разрешать.

IgE: срок жизни зависит от того, где сидишь

Лучший довод в пользу того, что класс — это про место, а не про молекулу.

В крови IgE держится меньше суток. По этой мерке он самый недолговечный из всех: IgM живёт 5–10 суток, IgG — около 23. Но тот же самый IgE, севший на тучную клетку кожи или слизистой, остаётся там неделями и месяцами.

Молекула одна и та же. Разница в том, что рабочий конец нашёл свой замок и в него сел. Отсюда и устройство аллергии: антитела к веществу заранее расставлены по границам тела и ждут; когда вещество приходит второй раз, ждать уже нечего — реакция начинается за секунды.

Почему назад нельзя

Всякий B-лимфоцит начинает с IgM. Он не выбирает класс заранее — он сначала находит мишень, а потом получает от соседних клеток указание, какой рабочий конец к этому узнаванию приделать. Закончив настройку, часть таких клеток превращается в плазматические — фабрики антител одной-единственной специфичности, — а часть остаётся про запас, как память о встрече. Смена конца называется переключением класса, и устроена она грубее, чем можно подумать.

В ДНК инструкции для рабочих концов лежат подряд, одной вереницей, и первым в ней стоит IgM. Чтобы переключиться на IgG, клетка разрезает собственную хромосому в двух местах и выбрасывает кусок между ними. Выброшенное сворачивается петлёй и теряется.

Узнающего конца эта операция не касается вовсе: разрезы идут в другой части последовательности. Разделение доведено до конца — точность узнавания настраивается одним механизмом, класс меняется другим, и они не мешают друг другу. Клетка может годами улучшать хватку к одной и той же мишени и независимо от этого один раз сменить рабочий конец.

Но за необратимость приходится платить, и плата эта нам в итоге на руку. Клетка, ушедшая с IgM, больше никогда его не сделает: инструкции физически нет. Значит, высокий IgM к чему-то конкретному может означать только одно — работают клетки, которые встретили это впервые и переключиться ещё не успели.

IgM и IgG в анализе

Здесь и находится практический смысл всего сказанного выше. Анализ «антитела к чему-нибудь» почти всегда приходит двумя строчками — IgM и IgG, — и обычно читается как «есть или нет». Читается он не так.

То есть пара классов работает не как «болен — здоров», а как грубые часы. И часы эти показывают давность, а не тяжесть: высокий уровень антител не означает ни того, что болезнь тяжелее, ни того, что она вообще есть сейчас.

Отсюда же понятно, почему при повторной встрече IgM почти не поднимается. Клетки, которые эту мишень уже знают, давно ушли на IgG и вернуться не могут — второй раз тело отвечает сразу «взрослым» классом, и отвечает быстрее. Это и есть то, что называют иммунной памятью, увиденное со стороны молекул.

Одолженный иммунитет

Из пяти классов через плаценту проходит ровно один — IgG. Остальные четыре не проходят. Ребёнок рождается с материнским набором готовых антител в крови — и без единой материнской клетки, которая умела бы их делать.

Это отвечает на вопрос, который задают чаще, чем кажется: почему мои прививки не защищают моих детей?

Способность производить антитела живёт в клетках матери и там же остаётся. Она не записана в яйцеклетке и не передаётся по наследству: узнающий конец каждого антитела собирается заново, перетасовкой участков ДНК в каждом отдельном лимфоците уже после рождения. Тело не наследует список врагов — оно наследует умение составлять такой список с нуля.

У этого есть последствие, которое обычно узнают в роддоме. Если у новорождённого находят IgG к какой-нибудь инфекции, по нему нельзя сказать, чей он: мог сделать ребёнок, а могла отдать мать. А вот IgM через плаценту не проходит — поэтому его находка означает, что антитело сделал сам ребёнок, то есть встреча была уже здесь.

Второе одолжение приходит с молоком, и класс там уже другой — IgA. Логика та же, что в таблице: IgG защищает кровь, IgA защищает поверхность кишки. Два разных места, два разных рабочих конца, два разных способа передачи.

То же самое в виде лекарства

Одолжить узнавание можно и напрямую. Из плазмы доноров выделяют IgG и вводят человеку, который своих антител не производит. Число доноров в одной партии — от тысячи до ста тысяч.

Стоит на секунду задержаться на этой цифре. Это буквально накопленный опыт встреч десятков тысяч людей, слитый вместе и перелитый одному. Не стимуляция и не укрепление — перенос готового результата чужой работы.

И выделяют оттуда именно IgG — тот класс, который дольше всех держится в крови и умеет звать за собой остальную защиту. Выбор класса здесь и есть суть лекарства.

Самый частый дефицит

Из всех врождённых поломок иммунитета самая частая — нехватка одного класса, IgA. Оценки в разных странах расходятся: от одного человека на 143 до одного на 965. Даже нижняя граница делает это состояние обычным: в средней школе таких детей несколько.

И почти никто из них об этом не знает. Большинство людей с нехваткой IgA остаются без единой жалобы всю жизнь, а находят её случайно, при анализе, сданном по другому поводу. Остальные четыре класса делают свою работу, а на поверхностях частично выручает IgM.

Казалось бы, на этом можно было бы и закончить: состояние частое и чаще всего безобидное. Но у него есть последствие, ради которого стоило разбирать классы.

Анализ, который из-за этого врёт

Проверка на целиакию устроена так: ищут аутоантитела к собственному ферменту — и ищут их класса IgA. Так сложилось, потому что болезнь живёт на границе кишки, а на границе работает именно этот класс.

Теперь сложите одно с другим. Нет класса — нет и антител этого класса, ни к чему вообще. Значит, отрицательный результат придёт у каждого, кто IgA не делает: и у того, у кого целиакии нет, и у того, у кого она есть.

Поэтому в руководствах написано измерять заодно общий IgA — не ради него самого, а чтобы знать, имеет ли отрицательный результат вес. Совпадение нередкое: среди людей с целиакией нехватка IgA встречается примерно у 2–2,5%.

Это тот же узор, что книга разбирает на других примерах: отрицательный результат означает «не нашли», а не «нет». Разница между этими двумя фразами здесь измеряется классом антитела.

Где граница

Чего эта страница не утверждает.

• Высокий IgE не называет виновника. Он говорит, что этот механизм задействован, и не говорит, чем. Общий уровень поднимается и при глистах, и при кожных болезнях, и бывает высоким у людей без жалоб.
• IgG к продукту — это не непереносимость. Антитела класса IgG к еде означают, что еда была съедена. Платные панели, которые на этом построены, разобраны на странице об аллергии.
• Про IgD честно неизвестно. Пятый класс описан, измеряется и участвует в редких болезнях, но общего ответа на вопрос «зачем он» пока нет.
• Здесь нет рекомендаций сдавать анализы. Страница объясняет, что показатель означает, а не кому его измерять; кого и когда проверяют вообще — на странице о чекапе.

Куда идти дальше

• Иммунная система — кто производит антитела и как решает, на что их делать
• Цитокины и СРБ — второй язык иммунитета и второй показатель, который читают неверно
• Аллергия — что происходит, когда IgE выбирает не ту мишень
• Аутоиммунитет — то же узнавание, наведённое на собственную молекулу
• Целиакия — болезнь, диагностика которой упирается в класс антитела
• Вакцины — как сделать так, чтобы переключение случилось до встречи с болезнью
• Барьеры тела — почему у поверхностей своя защита и свой класс

Страница объясняет устройство и то, что показывают анализы вообще. Она не ставит диагнозов, не назначает лечения и не разбирает ничьих результатов.